5月28日，附属第二医院康复医学科姚秀卿教授团队在国际期刊Molecular Neurodegeneration上发表题为Bridging Systemic Metabolic Dysfunction and Alzheimer's Disease: The Liver Interface的综述，首次系统性揭示肝脏在阿尔茨海默病（AD）病理中的核心接口作用。该研究聚焦“肝脑轴”，阐明肝脏作为全身代谢核心器官，如何连接胰岛素抵抗、血脂异常等系统性代谢功能障碍与神经退行性变。综述明确指出，代谢相关脂肪肝等肝脏病变与认知障碍及AD病理蛋白Aβ和tau沉积显著相关，肝功能障碍可通过诱发全身炎症、破坏血脑屏障等途径加剧神经退行过程。肝脏不仅是外周清除Aβ的关键器官，其肝酶、血氨等代谢物变化亦与认知障碍构成复杂关联（图1）。

图1.肝脏与大脑在代谢和神经调节中的相互作用

研究特别强调了肝因子的核心桥梁作用，首次系统总结FGF-21、SELENOP、Fetuin-A、ANGPTL3、MANF等多种关键肝因子在调节AD病理中的机制：这些因子不仅影响外周代谢，更能通过调节氧化应激、神经炎症、tau磷酸化、Aβ清除等多条通路作用于中枢神经系统（图2）。值得注意的是，部分肝因子如FGF-21、MANF等可能具有外周与中枢双重保护性，而ANGPTL3等则可能推动代谢紊乱与AD相互促进的恶性循环。

图2.肝因子在阿尔茨海默病中的作用

该研究系统探讨了肝因子在代谢紊乱与AD之间发挥桥梁作用的相关机制（图3）：（1）胰岛素抵抗：FGF-21、SELENOP等调节外周胰岛素信号，改善中枢神经毒性；（2）氧化应激：FGF-21/SELENOP分别激活Nrf2通路与增强GPX4活性，减轻Aβ/tau氧化损伤；（3）神经炎症：FGF-21/MANF抑制NF-κB减轻炎症，而Fetuin-A经JNK通路促炎恶化病程。关键肝因子呈现"分子双刃剑"特性——保护性因子（如FGF-21）缓解病理，损伤性因子（如Fetuin-A）加剧代谢-AD恶性循环，系统阐明其核心桥梁作用。

图3.肝细胞因子在阿尔茨海默病和代谢紊乱中的桥接作用

该综述前瞻性地提出了靶向肝脏和肝因子的AD防治新策略：包括利用SHBG、FGF-21等改变的肝因子作为诊断标志物；通过特定饮食和运动调节肝因子表达以改善代谢和神经炎症；开发靶向疗法如重组肝因子蛋白、中和抗体、小分子激动剂以及基因治疗手段。这些总结为AD的全身性机制研究提供了全新视角，并提供了基于肝-脑轴的诊断与治疗新理论方向，未来需结合多组学技术和严格临床试验推动这些精准干预策略的临床转化。

重医附二院康复医学科博士后宋丹、2024级博士研究生李洋为共同第一作者，罗亚茜博士后、姚秀卿教授为共同通讯作者。本研究受国家自然科学基金面上项目、重庆市自然科学基金面上项目和重庆市自然科学基金博士后项目的资助和支持。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13024-025-00849-6